JUVENiL SiSTEMiK SKLEROSiS (SKLERODERMA)

Sistemik sklerozis; kalınlaşmış, sklerotik cilt lezyonları ve etkilenme derecesine göre bulgu veren anormal vaskulatuar (Raynaud fenomeni), muskuloskeletal, renal, pulmoner, kardiyak ve gastrointestinal sistem gibi multipl organ sistemlerini tutan heterojen hastalık grubudur. Skleroderma, cilt tutulumu, organ tutulumu ve yaygınlık derecesine göre subtiplere ayrılmıştır. Genel anlamda skleroderma iki ana grupta incelenir. Organ tutulum yapmayan sadece cilt ve cilt altı dokusunu ve bazen de kasları ilgilendiren tipi lokalize skleroderma (LS) olarak adlandırılır. Damar hasarı ve visseral tutulum yapan tipine jeneralize veya Sistemik skleroz (SSK) denir. Çocuklarda SSK, LS’dan çok daha az görülür. Lokalize skleroderma primer olarak pediatrik yaş grubunda görülür. Genellikle cilt ve cilt altı dokusunda sınırlı kalır.

Etiyopatogenez

Sistemik sklerodermanın patogenezi kompleks ve tam olarak anlaşılmış değildir. Hastaların çoğunda Raynaud Fenomeni (RF) bulunması, bu hastalarda ciddi vasküler hastalığın bulunduğunu gösterir. Hastalığın gelişmesinde immün-aktivasyon, vasküler zedelenme ve strüktürel olarak normal fakat fazla miktarda kollajen sentezinin olması ile birlikte ekstrasellüler matriks artımı görülür. Tutulan organlarda normal yapının fibrozis nedeniyle bozulması sonucunda fonksiyon bozuklukları veya organ yetmezlikleri gelişir.

Klinik Özellikleri

Raynaud fenomeni SSK’lu hastaların ilk semptomlarından birini oluşturur ve hastaların % 90’ından fazlasında bulunur. Genel popülasyonda farklı yüzdeler verilmiş olmasına rağmen primer RF sıklığı ortalama %5 civarındadır. Sistemik sklerozisli hastalarda fibrotik olayın yaygınlığı ve fibrozis gelişme hızı klinik tablonun seyrini ve prognozunu belirler.

Yaygın Cilt Tutulumlu SSK (dcSSc)

Bu hastalar karakteristik olarak yaygın sklerotik cilt lezyonları yanında akciğer, böbrek ve kardiyak skleroz geliştirme riski altındadır. Tanı için temel kriter sklerotik cilt lezyonlarının distalden ekstremitenin proksimaline, hatta gövdeye kadar yaygın olmasıdır. Jeneralize skleroderma erken dönemde ellerin ve ayakların şişmesi ile juvenil poliartriti taklit edebilir. Ciltteki değişiklikler endürasyon, ödem, kalınlaşma, atrofi ve kontraktür gelişimi gibi bir süreç gösterir. Bu süreç hastalarda bazen aylar içinde bazen de üç-beş yıl içerisinde ortaya çıkar. Hastalarda halsizlik, kilo kaybı ve ciddi skleroz gelişimi artmıştır. Miyozit ve tendon friksiyon bulguları vardır. Visseral organ tutulumları genellikle bu periyotta görülür ve visseral tutulumlar uzun süre asemptomatik kalır. Bu nedenle hasta disfaji, diyare, miyalji ve solunum sıkıntısı yönünden dikkatle sorgulanmalıdır. İlk beş yıldan sonra semptomlar genellikle stabilleşir bazen daha başka visseral organ tutulumu da gelişebilir.

dcSSc laboratuarında tanısal bir test olmamasına rağmen otoantikorların saptanması tanıyı destekler. Tanıyı doğrulamak için cilt biyopsisi gerekli değildir.

Sınırlı Cilt Tutulumlu SSK (IcSSc)

Çocuklarda yaygın değildir. Sklerozis klasik olarak parmakları bazen eli ve kolun ön kısmını içine alabilir. Perioral alanı etkileyebilir, bazen de ayakları etkiler. Bu hastalarda ilk on yıl içinde iç organ tutulumu çok nadirdir, cilt tutulumu orta derecededir ve halsizlikten başka konstitusyonel bulgu yoktur. Hastada kalsinosis kutis, RF’i, parmaklarda piting skarlar, pulp atrofi, terminal kemik tuft reabsorbsiyonu ve telenjjyektazi bulunması kötü prognoz kriterleridir. Klinikte kronik vasküler bulgular vardır ve nadiren CREST (kalsinosis kutis, RF, özefagus dismotilitesi, sklerodaktili ve telenjiyektazi) sendromu gelişir. Pulmoner hipertansiyon nadir görülür ancak hayatla bağdaşmayacak şekilde ilerleme gösterir.

Tanı ve Ayırıcı Tanı

Bu hastalarda tanı, mevcut klinik bulgular, otoantikorların varlığı, tutulan organların histopatolojik özellikleri ve organ disfonksiyonlarını ortaya koyan biyokimyasal ve görüntüleme yöntemleri ile konur. Sistemik sklerozis klinik ve laboratuar özellikleri bakımından son derece zengindir. Tipik cilt bulguları ile tanı koymak diğer kollajen doku hastalıklarına kıyasla nispeten daha kolaydır.

Raynaud fenomeni, sistemik sklerozisli hastaların ilk semptomlarından birini oluşturur. Sistemik sklerozisli hastalarda cilt bulguları, ödematöz, endürasyon ve atrofi aşamalarını izler. Endürasyon döneminde cilt bulguları tanı koydurucu özelliklere sahiptir. Sistemik sklerozis diyebilmek için cilt tutulumunun eklemlerin proksimalinde de olması gerekir. Sistemik sklerozisli hastaların % 90’ından fazlasında gastrointestinal kanal tutulumu vardır. Sıklıkla özefagus başta olmak üzere, sırası ile anorektal bölge, ince barsaklar, mide, kolon tutulumları bunu izler. GIS bulguları düz kas atrofisi ve fibrozis sonucu ortaya çıkar. Sistemik sklerozisli hastalarda pulmoner tutulumun erken tanımlanması prognozu yönlendirir. Akciğer fonksiyon testleri klinik tanı ve izlem açısından çok yararlıdır. Vital kapasitenin düşmesi, akciğer kompliansının azalması ve zorlu ekspirasyon hacmi / vital kapasite oranının artması interstisyel akciğer fibrozisinin neden olduğu restriktif fonksiyon bozukluğunu gösterir.

Raynaud fenomeninin genç yaşta başlamış olması, digital ülserler ile birlikte bulunması, otoantikorların bulunması ve tırnak yatağı kapiller loop anormalliklerinin saptanması tanıda yardımcı olur.

Tablo 1. Sistemik sklerozis tanı kriterleri

Organ-Sistem	Laboratuar
Cilt	Cilt bulguları (Cildin fibrozis derecesi)
Vasküler	Cilt bulgularının varlığı, Raynaud fenomeni ve atak sıklığı
Akciğer	Akciğer radyogramı, ince BT sekansları, akciğer fonksiyon testleri, Alveoler karbon monoksid diffüzyon kapasitesi (DLCO)
Kardiyak	EKG, EKO kardiyogram, Holter monitor, Thallium Scan
Gastrointestinal	Baryumlu radyogram, manometre
Renal	Üre, kreatinin, idrar analizi, kreatinin klirensi, 24-saatlik idrarda protein
Kas	Kas enzimleri (CPK, AST, ALT, aldolaz), EMG, kas biyopsisi
İmmünite	ANA, anti-topoizomeraz, anti-sentromer antikorları

Tedavi

Sklerodermanın tedavisi zor, inkomplet ve küratif değildir. Tedavi için ideal grup presklerotik dönemdeki hastalardır. Bu hastaların bir kısmında karakteristik antikorlar, sitokinler ve tırnak yatağında değişiklikler bulunur. İleride pulmoner fibrozis ve hipertansiyon geliştirebilecek hastaların erken tedavi ve izleminin yapılması için bu grubun belirlenmesi yararlıdır. Sklerodermada tedavi klinik bulguların ortaya çıkmasında etkili olan vasküler lezyonları, immün sistemi ve fibroblastları kapsamalıdır. Sklerodermadaki vazospazmı düzeltmek mümkün olmasına rağmen proliferatif strüktürel vasküler lezyonların gelişmesini engellemek veya tedavi etmek mümkün değildir.

Tedavi Programı

Cilt bakımı yapılmalı, kurutucu ve irritan maddelerden kaçınılması nemlendirici yağlı kremlerin kullanılması önerilmelidir. Soğuktan, travmalardan, sıcaktan ve güneşte kalmaktan sakınılması gerektiği söylenmelidir.

1. Fonksiyonel kabiliyetlerin korunması için egzersiz programları uygulanmalı, hasta mümkün olduğu kadar fizik aktivitede bulunması konusunda cesaretlendirilmeli ve fizyoterapinin fonksiyonel kabiliyetlerin korunması için devamlılığı sağlanmalıdır.
2. Psikolojik ve sosyal destek sağlanmalıdır.
3. Farmakolojik tedavi ile birlikte gerek görülmesi durumunda cerrahi tedavi yaklaşımı, hastalık prognozu ve tedavi protokolü hakkında aile ve hastalar bilgilendirilmelidir.

Farmakolojik Tedavi

Çocuklarda sistemik skleroz çok nadir görülüyor olması, klinik bulguların ortaya çıkış şekli ve progresyon yönünden heterojenite göstermesi nedeni ile bugüne kadar tedavi konusunda kontrollü bir çalışma rapor edilmemiştir. Bu nedenle tedavi; bugüne kadar düzenli tedavi uygulanmış hasta tedavilerinin özeti şeklinde verilecektir. Bu hastaların farmakolojik tedavi yaklaşımı İmmünmodülasyon ve antifibrotik ajanları içerir. Her etkilenen organ değişik derecelerde vasküler, immunolojik ve fibrotik değişiklikler gösterir. Tedavi bu değişikliklere göre yapılacağı için hastanın durumu çok iyi belirlenmelidir.

1. Vazodilatatörler: Kalsiyum kanal blokörleri (nifedipin), ACE inhibitörleri (kaptopril), losartan potasyumu, prostaglandinler (iloprost, epoprostenol)
2. Immünsüpresifler: Metotreksat, siklosporin, siklofosfamid, ekstrakorporal fotoferezis
3. Antifibrotik ajanlar: D-penisilamin, kolsisin, interferon gama, relaksin
4. Diğer: Kortikosteroidler, D vitamini analogları (kalsitriol, kalsipotrien), UV-A

Alveoler fibrozis gelişmiş olan hastalarda glukokortikoid ve siklofosfamid kombinasyonun yararlı olduğu rapor edilmiştir (16). Erken dönem SSK (miyozit, ciltte ödem) tedavisinde glukokortikoidler yararlıdır. Bazı hastalarda siklofosfamid ve glukokortikoid tedavisi ile birlikte plazmaferezin yararlı olduğu gösterilmiştir (çocuklarda bu konu ile ilgili kontrollü çalışma yoktur).

KAYNAKLAR

1. Black CM, Scleroderma clinical aspects. J Intern Med 1993; 234:115- 8
2. Black CM, Stephens CO. Systemic sclerosis (scleroderma) and related disorders. In: Maddison PJ, Isenberg DA, Woo P, et al (Eds). Oxford Textbook of Rheumatology, Oxford Medical Publications New York 1993. 771.
3. Peterson LS, Nelson AM, Su WP. Classification of morphea (localized scleroderma). Mayo Clin Proc 1995; 70:10 -68
4. Kornreich HK, King KK, Bernstein BH, et al: Scleroderma in childhood. Arthritis Rheum 1977; 20 (2 Suppl):343.
5. Ross, P, Fossaluzza V, Gonano L. Localized scleroderma evolving into systemic sclerosis [letter]. J Rheumatol 1985; 12:629.
6. LeRoy EC, Black CM, Fleischmajer R, et al. Scleroderma (systemic sclerosis): Classification, subsets and pathogenesis. J Rheumatol 1988; 15:202.
7. Kallenberg CG, Wouda AA, Hoet MH, et al. Development of connective tissue disease in patients presenting with Raynaud's phenomenon: A six-year follow-up with emphasis on the predictive value of antinuclear antibodies as detected by immunoblotting. Ann Rheum Dis 1988; 47:634.
8. Navon P, Halevi A, Brand A, et al. Progressive systemic sclerosis sine scleroderma in a child presenting as nocturnal seizures and Raynaud's phenomenon. Acta Paediatr 1993; 82:122.
9. Duffy CM, Laxer RM, Lee P, et al. Raynaud syndrome in childhood. J Pediatr 1989; 114:73.
10. D'Angelo WA, Fries JF, Masi AT, Shulman LE. Pathologic observations in systemic sclerosis (scleroderma). A study of fifty-eight autopsy cases and fifty-eight matched controls. Am J Med 1969; 46:428.
11. Suárez-Almazor ME, Catoggio LJ, Maldonado-Cocco JA, et al. Juvenile progressive systemic sclerosis: Clinical and serologic findings. Arthritis Rheum 1985; 28:699.
12. Vancheeswaran R, Black CM, David J, et al. Childhood-onset scleroderma: Is it different from adult-onset disease? Arthritis Rheum 1996; 39:1041.
13. Eid NS, Buchino JJ, Schikler KN. Pulmonary manifestations of rheumatic diseases. Pediatr Pulmonol Suppl 1999; 18:91.
14. Seely JM, Jones LT, Wallace C, et al. Systemic sclerosis: using high-resolution CT to detect lung disease in children. AJR Am J Roentgenol 1998; 170:691.
15. Nova MP, Kaufman M, Halperin A. Scleroderma-like skin indurations in a child with phenylketonuria: a clinicopathologic correlation and review of the literature. J Am Acad Dermatol 1992; 26:329.
16. Pakas I, Ioannidis JP, Malagari K, Skopouli FN, Moutsopoulos HM, Vlachoyiannopoulos PG. Cyclophosphamide with low or high dose prednisolone for systemic sclerosis lung disease J Rheumatol. 2002 Feb;29(2):298-304