Nefrotik Sendrom

Nef­ro­tik send­rom ma­sif pro­te­inü­ri, hi­po­al­bü­mi­ne­mi, ödem ve hi­per­li­pi­de­mi ile karakterize bir hastalık tablosudur. Çocuklarda yetişkinlere oranla çok daha sık görülür.

Patofizyoloji

Nef­ro­tik Send­ro­mun en önem­li bul­gu­su  massif pro­te­inü­ridir Massif proteinüri çocuklarda.. Pro­te­inü­ri, glo­me­rül ba­zal memb­ra­nı­nın per­me­abi­li­te­sin­de­ki ar­tı­ş nedeni ile ortaya çıkar. Glomerul permeabilitesindeki artış glomerul bazal membranının seçici geçirgen özelliğindeki değişimlere bağlı olarak gelişmektedir. Bazı ilaçlar, toksinler, antijenler ve enfeksiyonlar bu oluşumu etkileyerek geçirgeliği bozabilmektedir..Minimal lezyonlu nefrotik sendromda T- lenfositler fonksiyonlarindaki bozukluk sonucu salgılanan sitokinlerin glomerul kapiller duvarında  negatif yüklü glikoproteinlerin  kaybına yol açarak proteinüriye neden olduğu öne sürülmektedir. Fokal glomerulosklerozda ise lenfositler tarafından salgılandığı düşünülen bir faktörün plasmada dolaşarak glomerül kapiller duvar permeabilitesini bozduğu bilinmektedir. Bazı herediter nefrotik sendromlarda örneğin herediter FSGS olgularında ve Fin tipi nefrotik sendromda podosit proteinlerinin yapımını düzenleyen genlerdeki mutasyonlar sonucu bu proteinler yapılamamakta ve buna bağlı olarak glomerul bazal membranında oluşan yapısal kusur nedeni ile protein kaybı olmaktadır. Send­ro­mun ikin­ci önem­li bul­gu­su hi­po­al­bü­mi­ne­mi­dir. Has­ta­lar­da al­bü­mi­nin id­rar­la faz­la atı­lı­mı ve al­bü­min ka­ta­bo­liz­ma­sı­nın hız­lan­ma­sı ile mey­da­na ge­len serum al­bü­min dü­ze­yin­de­ki azal­ma ka­ra­ci­ğer­de al­bü­min sen­te­zi­nin ar­tı­şı­na kar­şın kar­şı­la­na­maz ve hi­po­al­bü­mi­ne­mi or­ta­ya çı­kar. Hi­per­li­pi­de­mi hiperkolesterolemi mi­ni­mal lez­yon­lu nef­ro­tik send­rom­da he­men da­ima, di­ğer nef­ro­tik send­rom­lar­da ise ba­zen gö­rü­lür. VLDL ve LDL dü­zey­le­ri önem­li de­re­ce­de art­mış, HDL dü­ze­yi ise nor­mal ya da art­mış­tır. Nef­ro­tik send­rom­da öde­min pa­to­ge­ne­zi ke­sin ola­rak açık­la­na­ma­mış­tır. Kan al­bü­min dü­ze­yi­nin düş­me­si on­ko­tik ba­sın­cın düş­me­si­ne, int­ra­vas­kü­ler alan­da­ki sı­vı­nın ekst­ra­vas­kü­ler ala­na geç­me­si­ne ve öde­me ne­den olur. Nef­ro­tik has­ta­lar­da id­rar­la al­bü­min atı­lı­mı ve di­ğer bi­yokim­ya­sal bo­zuk­luk­lar sü­rer­ken ba­zen öde­min azal­dı­ğı, hat­ta kay­bol­du­ğu gö­rü­le­bi­lir.

Kli­nik bul­gu­lar:En be­lir­gin kli­nik bul­gu ödem­dir.Ödem pek çok hastada sabahları göz etrafında beliren ve öğleye doğru geçen bir şişlik şeklinde başlar. Aileler bu durumu çoğu kez çok uyku uyumağa  bağlarlar . Bu ödem daha sonraki günlerde  daha da artarak bacaklara ve vucudun diğer bölgelerine yayılır.Pek az vakada ise ödem ani ve ağır şekilde (Anazarka) ortaya cıkabilir. De­ri­de ge­ril­me­den do­la­yı çat­lak­lar ve bu­ra­lar­dan sı­vı sız­ma­la­rı ola­bi­lir.Diğer belirti ve bulgular oli­gü­ri, iş­tah­sız­lık, irri­ta­bi­li­te, gast­ro­in­tes­ti­nal bo­zuk­luk­lar ve he­pa­to­me­ga­lidir. Has­ta­lar sık ola­rak en­fek­si­yon­la­ra ya­ka­la­nır­lar. İs­hal en sık rast­la­nı­lan gast­ro­in­tes­ti­nal bo­zuk­luk­tur.

Has­ta­lar­da ka­rın ağ­rı­sı ola­bi­lir. Şid­det­li ka­rın ağ­rı­sı ve ateş ol­du­ğun­da pe­ri­to­nit

ön­ce­lik­le dü­şü­nül­me­li­dir. Asit sı­vı­sı­nın ya­rat­tı­ğı ger­gin­li­ğe bağ­lı ola­rak um­bi­li­kal her­ni, ve­nöz di­la­tas­yon, rek­tal pro­lap­sus ve so­lu­num güç­lük­le­ri ola­bi­lir. Plev­ra­da sı­vı bi­ri­ke­bi­lir.

Komplikasyonlar

En­fek­si­yon: Nef­ro­tik has­ta­lar­da im­müng­lo­bü­lin ve properdin faktör B düzeylerinin dü­şük ol­ma­sı, hi­pop­ro­te­ine­mi, de­fek­tif op­so­ni­zas­yon, hücresel bağışıklığın bozulması, asit ve plevra da sıvı birikiminin bakteriler için  bir kültür ortamı oluşturması ve im­mü­no­süp­re­sif te­da­vi uy­gu­la­ma­la­rı ne­de­ni ile en­fek­si­yon­la­ra eği­lim ar­tar.

 Trom­bo­em­bo­li­ler :Trombositoz, fibrinojen artışı, hemokonsantrasyon, antitrombin III, protein C ve S de azalma gibi nedenlere bağlı olarak tromboza eğilim artar .Bu nedenle arter ve ven trombozları oluşabilir.

Bü­yü­me ge­ri­li­ği : Nef­ro­tik has­ta­lar­da özel­lik­le te­da­vi­ye ya­nıt­sız va­ka­lar­da iş­tah­sız­lık, id­rar­la faz­la pro­te­in kay­bı, bağır­sak mu­ko­za öde­mi ne­de­ni ile olu­şan malab­sorp­si­yon bü­yü­me ge­ri­li­ği­ne yol açar. Ste­ro­id te­da­vi­si­nin yük­sek doz­da ve uzun sü­re uy­gu­lan­ma­sı da bü­yü­me ge­ri­li­ği­ne ne­den ola­bi­lir.

   Böb­rek bi­yop­si­si :1-8 yaş ara­sın­da baş­la­yan ve öy­kü, kli­nik ve la­bo­ra­tu­var bul­gu­la­rı ile mi­ni­mal lez­yon­lu has­ta­lık dı­şın­da baş­ka bir nef­ro­tik send­rom ne­de­ni­ni dü­şün­dür­me­yen has­ta­lar­da bi­yop­si ya­pıl­ma­dan ste­ro­id te­da­vi­si uy­gu­la­na­bi­lir. Bu te­da­vi­ye ya­nıt­sız olan­lar­ ile, baş­lan­gı­cı 1 ya­şın al­tın­da ya da 8 ya­şın üze­rin­de olan nef­ro­tik ço­cuk­lar­da bi­yop­si ya­pı­la­rak ışık mik­ros­kopi­si, elekt­ron ­mik­ros­ko­pi ve im­mü­nof­lore­san in­ce­le­me­ler­le his­to­pa­to­lo­jik ta­nı ko­nul­ma­lı­dır.

Te­da­vi: Ge­nel te­da­vi il­ke­le­ri tüm nef­ro­tik send­rom tip­le­rin­de ben­zer­dir. Di­yet­le ye­ter­li pro­te­in

 sağ­lan­ma­lı, tuz kı­sıt­la­ma­sı ya­pıl­ma­lı­dır. Sı­vı kı­sıt­la­ma­sı­na ge­nel­lik­le ge­rek yok­tur. Ödem­li dö­nem­ler dı­şın­da has­ta­lar ak­ti­vi­te­le­ri­ni sür­dür­me­li ve oku­la git­me­li­dir­ler. Çok ge­rek­me­dik­çe  di­üre­tik te­da­vi uy­gu­lan­ma­ma­lı, al­bü­min in­füz­yo­nu ya­pıl­ma­ma­lı­dır. Polivalan pnömokok aşıları peritonit riski nedeni ile önerilir. .Su çiçeği aşışı yapılmalıdır. Suçiçeği geçirmemiş ve su çiçeği aşışı yapılmamış nefrotik hastalar steroid kullandıkları  dönemde suçiçeği ile karşılaşırlarsa 72 saat içinde Varisella-Zoster immunglobulini yapılmalıdır.İnfluenza aşışı ise her yıl tekrarlanmalıdır.Nefrotik sendroma yol açan primer hastalıkların tedavileri ilgili bölümlerde anlatılacaktır.

Prog­noz :Nef­ro­tik tab­lo­ya yol açan pri­mer ya da se­kon­der has­ta­lı­ğa bağ­lı­dır. Prog­no­zu en iyi olan tip steroid tedavisi ile düzelen mi­ni­mal lez­yon­lu nef­ro­tik send­rom­dur.

MI­NI­MAL LEZ­YON­LU NEF­RO­TIK SEND­RO­M

 Mi­ni­mal lez­yon­lu nef­ro­tik send­ro­m (MLNS), ço­cuk­lar­da ye­tiş­kin­le­re oran­la çok da­ha sık gö­rü­lür. 1-8 yaş ara­sı nef­ro­tik send­rom va­ka­la­rı­nın yak­la­şık % 80’i mi­ni­mal lez­yon­lu nef­ro­tik send­rom­dur .Has­ta­lı­ğın Türkiye’deki sık­lı­ğı bi­lin­me­mek­te­dir. Has­ta­lık er­kek­ler­de, kız­la­ra gö­re iki kez da­ha sık gö­rül­mek­te­dir

Laboratuvar Bulgular:  Ma­sif pro­te­inü­ri, hi­po­al­bü­mi­ne­mi var­dır. Kan al­bü­mi­n dü­ze­yi 2.5 gr/dl’nin al­tın­da­dır. Hi­per­li­pi­de­mi ve hiperkolesterolemi he­men her va­ka­da ve yük­sek dü­zey­ler­de bu­lu­nur Mak­ros­ko­pik he­ma­tü­ri ol­maz, en­der ola­rak mik­ros­ko­pik hematüri olabilir. Va­ka­la­rın ço­ğun­da pro­te­inü­ri se­lek­tif­tir.. MLNS’de ışık mik­ros­ko­pi­si ile in­ce­le­nen böbrek dokusunda glo­me­rül­le­r ta­ma­men nor­mal  ya da  mezanjiyal mat­riks­te ve me­zan­jiy­al hüc­re­ler­de ha­fif ar­tış  gö­rül­mek­te­dir. İm­münof­l­ore­san in­ce­le­me­de im­mün komp­leks bi­ri­ki­mi yok­tur. Elekt­ron ­mik­ros­ko­pi­si ile epi­tel hüc­re­le­rin ayak­sı ci­sim­le­rin­de ya­pı­şık­lık­lar gö­rü­lür.

Te­da­vi ve prog­noz: Te­da­vi­de ste­ro­id­ler kul­la­nı­lır. Sey­rek ola­rak si­tos­ta­tik ilaç­lar­dan da ya­rar­la­nıl­mak­ta­dır. Te­da­vi­ye baş­la­ma­dan ön­ce tü­ber­kü­loz ve di­ğer en­fek­si­yon­la­rın var­lı­ğı araş­tı­rıl­ma­lı­dır. Ara­ya gi­ren en­fek­si­yon­lar, ba­zen ya­nı­tı ge­cik­ti­re­bi­lir. Böy­le va­ka­lar­da baş­lan­gıç te­da­vi­si 8 haf­ta­ya ka­dar uza­tı­la­bi­lir. Ste­ro­ide ya­nıt, has­ta­nın mi­ni­mal lez­yon­lu nef­ro­tik send­rom ol­du­ğu sa­vı­nı güç­len­di­rir. Başlangıçta en çok 8. haf­ta so­nun­da te­da­vi­ye ya­nıt alın­ma­yan va­ka­lar­da ste­ro­id ke­si­le­rek bi­yop­si ya­pıl­ma­lı ve mor­fo­lo­jik ta­nı­ya gi­dil­me­li­dir.Mi­ni­mal lez­yon­lu nef­ro­tik send­rom %60 -80 oranında yi­ne­le­me­ler (re­laps) ile sey­re­der. Bu yi­ne­le­me­ler de­ği­şik şe­kil­ler­de olur. Yıl­da üçten da­ha az yi­ne­le­yen va­ka­lar yu­ka­rı­da an­la­tı­lan şe­kil­de te­da­vi edi­lir­ler. Yıl­da üç ya da da­ha faz­la yi­ne­le­yen va­ka­lar­da sık yi­ne­le­me söz ko­nu­su­dur. Uzun zaman steroid alan has­ta­lar­da ba­zen ste­ro­id tok­si­si­te­si or­ta­ya çı­ka­bil­mek­te­dir. Bu du­rum­da sik­lo­fos­fa­mid (2-3 mg/kg/gün, kü­mü­la­tif doz 200 mg/kg)  8-12 haf­ta sü­re ile kul­la­nı­lır.Siklofosfamid kullanilan hastaların büyük çoğunluğunda sık tekrar ya da steroide bağimlılık gibi özelliklerin değiştiği ve hastaların uzun bir remisyon dönemine girdikleri gözlenir Tedavisi komplike nefrotik sendromlu hastalarda  siklosporin, takrolimus ve mikofenolat mofetil de kullanılabilir..

FO­KAL GLO­ME­RÜ­LOSK­LE­ROZ

Fo­kal glo­me­rü­losk­le­roz (FSGS) his­to­pa­to­lo­jik bir ta­nım­la­ma­dır. Glo­me­rül­le­rin bir bö­lü­mü nor­mal ya­pı­da, bir bö­lü­mü ise kıs­men ya da tü­müy­le skle­ro­tik­tir. FSGS her yaş­ta ve de­ği­şik

eti­yo­lo­ji­le­re bağ­lı ola­rak ge­li­şe­bi­lir. 1-8 yaş ara­sın­da or­ta­ya çı­kan ve nef­ro­tik send­rom ile

sey­re­den FSGS va­ka­la­rı, MLNS ile ka­rı­şa­bi­lir. Bu va­ka­lar­da glo­me­rül lez­yon­la­rı juks­tag­lo­me­

rü­ler böl­ge­de­ki glo­me­rül­ler­de baş­lar, kor­teks­ten alı­nan bi­yop­si­ler­de gö­rül­me­ye­bi­lir ve yan­lış­

lık­la mi­ni­mal hasta­lık ta­nı­sı ko­nu­la­bi­lir. Herediter FSGS ‘de 1q25, 19q13 ve 11q21-22 lokasyonlarında bulunan sırasıyla NPHS2, FSGS1, FSGS2 genlerinin sorumlu olduğu ve mutasyonlar sonucu NPH2 geninin kodladığı  podosin ve FSGS2 geninin kodladığı alfa-aktinin 4 gibi iki podosit proteininin yapım hataları nedeni ile glomerül bazal membranında geçirgenliğin değişerek proteinüriye neden olduğu anlaşılmıştır. FSGS’li has­ta­la­rın ba­zı­la­rı baş­lan­gıç­ta ste­ro­id­le­re iyi ya­nıt  ve­rir­ler­se de daha sonra dirençli olurlar.

ME­ZAN­JI­YOP­RO­LI­FE­RA­TIF GLO­ME­RÜ­LO­NEF­RIT

Difüz me­zan­ji­op­ro­li­fe­ra­tif glo­me­rü­lo­nef­rit­te kli­nik ve la­bo­ra­tu­var bul­gu­la­rı mi­ni­mal lez­yon­lu nef­ro­tik send­ro­ma ben­zer. An­cak he­ma­tü­ri da­ha sık­lık­la gö­rü­lür. Böb­rek bi­yop­si­si­nin ışık mik­ros­ko­pi­si ile in­ce­len­me­sin­de me­zan­ji­yal mat­riks ve me­zan­ji­yal hüc­re ar­tı­şı göz­le­nir. İm­mün

flore­san in­ce­le­me ile me­zan­ji­yum­da IgM ve C3 de­po­lan­ma­sı sap­ta­na­bi­lir. Bu his­to­lo­jik ya­pı­ya di­ğer ba­zı se­kon­der nef­ro­tik send­rom tür­le­rin­de de rast­la­nır. Has­ta­la­rın ba­zı­la­rı spon­tan ola­rak, ba­zı­la­rı ste­ro­id­ler­le, bir bö­lü­mü de ste­ro­id ve im­müno­süp­re­sif ilaç­la­rın kom­bi­ne kul­la­nıl­ma­sı ile re­mis­yo­na gi­rer­ler. Prog­noz ge­nel­lik­le iyi­dir..

                           MEMB­RA­NOP­RO­LI­FE­RA­TIF GLO­ME­RÜ­LO­NEF­RIT

Memb­ra­nop­ro­li­fe­ra­tif glo­me­rü­lo­nef­rit (MPGN) adı­nı his­to­pa­to­lo­jik ta­nım­lan­ma­sın­dan alır. Glo­me­rül­ler­de me­zan­ji­yal hüc­re ar­tı­şı ve glo­me­rül ba­zal memb­ra­nın­da ka­lın­laş­ma ile ka­rak­te­ri­ze­dir. İdi­opa­tik ya da baş­ka has­ta­lık­la­ra bağ­lı ola­rak ge­li­şe­bi­lir. Ge­nel­lik­le 8 ya­şın­dan son­ra gö­rü­lür. Kız ve er­kek ço­cuk­lar­da eşit oran­da or­ta­ya çık­ar. Ba­zı komp­le­man kom­po­nent­le­ri­nin ek­sik­li­ği­ne bağ­lı ka­lıt­sal form­la­rı bil­di­ril­miş­tir. Mak­ros­ko­pik he­ma­tü­ri, hi­per­tan­si­yon ve azo­te­mi ile or­ta­ya çı­ka­rak akut postst­rep­to­kok­sik glo­me­rü­lo­nef­ri­ti tak­lit ede­bil­di­ği gi­bi nef­ro­tik tab­lo ile de or­ta­ya çı­ka­bi­lir. % 60-75 va­ka­da C3 dü­şük bu­lu­nur. Va­ka­la­rın ya­rı­sın­da za­man için­de kro­nik böb­rek ye­ter­siz­li­ği ge­li­şir. Te­da­vi­de gün aşı­rı ste­ro­id te­da­vi­si­nin uzun sü­re uy­gu­lan­ma­sı ile iyi so­nuç­lar bil­di­ril­miş­tir. Transp­lan­te böb­rek­te has­ta­lık yi­ne­le­ye­bi­lir.

MEMB­RA­NÖZ GLO­ME­RÜ­LO­NEF­RIT

Ço­cuk­luk döneminde çok na­dir­dir. Er­kek­ler­de da­ha sık­tır. Mor­fo­lo­jik ola­rak glo­me­rül ba­zal memb­ra­nı di­füz ola­rak ka­lın­laş­mış­tır. Hüc­re pro­li­fe­ras­yo­nu yok­tur. Glo­me­rül ba­zal memb­ra­nın­da IgG ve C3 bi­ri­kimi var­dır.Has­ta­lar­da mak­ros­ko­pik he­ma­tü­ri ola­bi­lir. Va­ka­la­rın ço­ğun­da baş­lan­gıç­ta var olan nef­ro­tik tab­lo bir yıl için­de kay­bo­lur. Spon­tan re­mis­yon da gö­rü­le­bi­lir. Te­da­vi­de ste­ro­id ve­ya ste­ro­id ile bir­lik­te di­ğer im­müno­süp­re­sif ilaç­lar kul­la­nıl­mak­ta­dır. Antiproteinürik ajanlardan da yararlanılabilir. Nef­ro­tik kom­po­nen­tin sür­dü­ğü va­ka­lar­da prog­no­zun iyi ol­ma­dı­ğı bil­di­ril­mek­te­dir.

KON­JE­NI­TAL NEF­RO­TIK SEND­ROM

Yaşamın ilk üç ayında ortaya çıkar. Si­fi­lis, tok­sop­laz­mo­zis, si­to­me­ga­lo­vi­rus  HIV , HBV  ile olu­şan int­ra­ute­rin en­fek­si­yon­la­ra bağ­lı ola­rak ge­li­şe­bi­lir. Kon­je­ni­tal si­fi­lis va­ka­la­rı pe­ni­si­lin te­da­vi­si ile dü­ze­lir.Konjenital nefrotik sendromlar arasında en sık görülen Fin tip nefropati

yaşamın ilk üç ayında başlayan ve Fin­li­ler­de sık gö­rül­dü­ğü için bu adı al­an bir konjenital nefrotik sendromdur.Bu hastalarda 19q13.1 kromozomunda bulunan NPHS1 geni mutasyonları sonucu  nephrin adı verilen bir podosit proteini yapılamamakta ve bu durum proteinüriye neden olmaktadır.Tedavisi yoktur.Antiproteinürik ajanlarla(ACE inhibitörleri)

proteinüri azaltılıp böbrek hasarı geciktirilmeye çalışılır.Bu ço­cuk­lar­da kro­nik böb­rek ye­ter­siz­li­-

ği ge­li­şir. Böb­rek transp­lan­tas­yo­nu ya­pı­la­bi­lir. Tanı için risk­li ge­be­lik­ler­de  am­ni­yon sı­vı­sın­da al­fa fe­top­ro­te­in tayininden ve DNA analizlerinden yararlanılır.

RE­NAL AMI­LO­IDOZ

Ül­ke­miz­de ço­cuk­lar­da ami­lo­idoz sık­lık­la (%80) ai­le­vi Ak­de­niz ate­şi ile iliş­ki­li­dir. Ai­le­vi Ak­de­niz ate­şi ta­nı­sı­nın er­ken ko­nul­ursa ve kol­şi­sin ile te­da­vi­ er­ken baş­la­nırsa has­ta­lar­da ami­lo­idoz ön­le­ne­bi­lir. Ak­si du­rum­da ami­lo­id mad­de­si za­man için­de glo­me­rül ka­pil­er­le­ri­nin ba­zal memb­ran­la­rın­da bi­ri­kir ve kro­nik böb­rek ye­ter­siz­li­ği­ne yol açar. Bu du­rum­da te­da­vi­si yok­tur.  Prog­noz kö­tü­dür. Transp­lan­te böb­rek­te de za­man­la ami­lo­id mad­de­si bi­ri­kebilir.